Conform poveștilor populare, prin anul 1859, în drum spre Bucuresti, Alexandru Ioan Cuza, înfăptuitorul unirii Moldovei cuȚara Românescă de la 24 ianuarie 1859, a poposit aici. De aceea, mai târziu, numele acestei unități de învățământ a fost legat de numele primului domnitor al Principatelor Române.
Corpul vechi al liceului, cel dinspre strada Vlad Tepes, actualul corp „C”, a fost pe vremuri Școala Evreiască „Luca Moisi”. În anul 1957 exista „Școala mixta 6”, care a primit denumirea de „Școala Medie 5”, „Alexandru Ioan Cuza” debutând cu 3 clase de liceu, respectiv 86 elevi. Activitatea se desfășura în clădirea din strada Vlad Țepeș (aripa veche).
După zece ani a fost construit corpul de legatură între cele doua localuri, iar în anul 1977, la data de 1 decembrie, s-a unit cu „Școala Medie Mixta nr. 4 Nicolae Bălcescu”, potrivit ObservatorulPH.
Bustul marelui patriot si istoric, realizat de Gh. Coman, este păstrat și azi în holul liceului, ca mărturie a fuzionării. Din anul 1976, școala a început să funcționeze cu secție „Seral”, în trei schimburi, fiind, la acea dată, singura specializată în această formă de învățământ.
Doi ani mai târziu, liceul ploieștean a fost desființat și a continuat să funcționeze ca „Școala Generală nr. 26”. Pe lângă cursurile de zi, continuau să se desfașoare și cursurile serale, unde învățau sute de salariați.
După Revoluția din 1989, în anul 1990, unitatea redevine liceu sub titulatura de „Liceul Teoretic Al. I. Cuza”, iar din 2009, școala primește titulatura de Colegiul Național „Alexandru Ioan Cuza” și, în același timp, este admisă în Asociația Colegiilor Centenare din România. De menționat este faptul că primele cercetări în istoria petrolului au fost realizate de profesorul de la Liceul „Al. I. Cuza”, Constantin Boncu. Bustul lui Cuza, aflat în holul liceului, a fost modelat de sculptorul Paul Zipser, profesor de desen al liceului din Ploiești.